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研究人员发现了DNA修复酶的RNA相关功能

罗利mcelvery

 

几十年的炒作之后,研究人员已经证明,一个经典的DNA修复酶也结合RNA,影响血细胞的发育。

的DNA依赖性蛋白激酶,也称为DNA-PK,是最重要的酶,其结合DNA和修理双链断裂之一。修复此模式是产生受体重要的是帮助免疫系统击退入侵者。但DNA-PK并不仅仅与DNA结合;它也结合RNA。尽管研究人员已经知道这几十年来,他们并不完全了解在哺乳动物细胞,或这种结合的生理后果势必是什么类型的RNA的DNA-PK的。

在一个 新的研究 在发表于2月26日 性质,从MIT和哥伦比亚大学的研究人员已经发现一种机制,使DNA-PK结合参与核糖体组件中的RNA。核糖体 - 细胞的蛋白质合成机器 - 确保干细胞产生足够的红细胞。研究人员发现,变异的DNA-PK防止核糖体被适当地修建,这可以防止血细胞做他们的工作,导致血液疾病。

“这是DNA-PK组装和活化RNA在细胞内的第一生化证据,”埃利泽卡洛,在ag真人平台注册生物系的共同资深作者和助理教授。 “我们仍在试图确定,在干细胞调节蛋白质合成的机制,而这项研究揭示了其中的一个。”

共同资深作者,哥伦比亚大学山揸,通过生成进行DNA-PK的酶死版本的小鼠模型以前研究DNA-PK的DNA修复的作用。而使用这个模型来研究肿瘤发生,咋的实验室发现了这些突变小鼠开发被称为髓性疾病血癌的一种形式。与此同时,另一个研究小组显示,DNA-PK也导致贫血,发生时,身体没有足够的健康的红血细胞突变

既不髓系疾病,也不贫血可以通过单独的DNA修复缺陷很容易解释。然而,这两个血液病症确实有一些相似之处引起的核糖体的缺陷的疾病。因为DNA-PK驻留在核糖体是由相同的细胞器,咋和卡洛实验室开始怀疑DNA-PK是否能绑定到RNA存在和控制核糖体合成。

在这项新的研究中,查实验室发现的红血细胞祖细胞是DNA-PK基因突变受损的蛋白质翻译,这可能有助于贫血。与此同时,卡洛实验室正在调查核糖体RNA加工,惊讶地发现,DNA-PK似乎在核糖体装配受到牵连。的卡洛实验室然后被映射全RNA在细胞中能结合DNA-PK。酶意外附着到U3,小RNA,有助于组装包含核糖体的亚单位之一。一旦结合U3,DNA-PK可以在自己的亚单位之一的磷酸基团转移到一些特定网站。如果DNA-PK是有缺陷的,不能转移磷酸基团,在血液干细胞的蛋白质合成受损,最终导致贫血。

DNA-PK是在几乎所有人类细胞系,包括癌症细胞系的细胞存活所必需的,而参与相同的DNA修复途径很多其他蛋白是可有可无的。几项研究,包括一个由咋实验室出版,表明DNA-PK蛋白水平是50倍于普通的人细胞系比在啮齿动物细胞系中高。研究人员还不知道为什么酶是如此重要,但他们怀疑这可能与它能够结合RNA的事情。 “我们有兴趣探索DNA-PK这个新角色是否能以这个谜题提供线索,”咋说。

卡洛说,他们的发现还可能对癌症治疗具有重要意义,因为DNA-PK已经成为癌症治疗的新靶点。药物抑制DNA-PK可以防止癌细胞修复它们的DNA,成功复制,但他警告说,这些相同的补救措施也可能影响干细胞的功能。下一步是探索DNA-PK的其他RNA结合目标和相关的分子途径。

“我们已经证明,DNA-PK有没有任何与DNA修复一个完全独立的角色,”卡洛说。 “在未来,我们很高兴能学到什么额外的RNA相关的职责,可能有超出干细胞的维持。”

顶部图像:核糖体组装在核仁(在人类细胞此处示出)。

引文:
“中DNA-PKcs具有的rRNA加工和造血区依赖性功能”
自然,在网上2020年2月26日,DOI: 10.1038 / s41586-020-2041-2
邵争平,瑞恩。弗林,珍湖克洛,沂蒙朱,梁佳良,文霞江,法尔丹雅利安人,帕特里克aoude卡罗琳河Bertozzi教授,维尔娜米。埃斯蒂斯,布赖恩学家李,戈文德巴格特,山揸,和埃利泽·卡洛