细菌酶可能成为抗生素的新靶点

细菌酶可能成为抗生素的新靶点

科学家发现的酶的结构,在人体肠道中发现,能分解胶原的组分。

安妮·特拉夫顿|ag真人平台注册新闻办公室
2020年3月17日

MIT和哈佛大学化学家们已经发现,可以分解的氨基酸的不同寻常的细菌酶的结构中发现的胶原,其是在人体内最丰富的蛋白质。

酶,被称为羟基-1-脯氨酸脱水酶(HYPD),已在几百种细菌生活在人体肠道中发现,其中包括 clostridioides艰难。酶进行的新型化学反应擅自拆除羟基-L-脯氨酸,给出胶原其坚韧,三股螺旋结构的分子。

现在,研究人员知道酶的结构,他们可以尝试开发药物抑制它。这样的药物可用于治疗有用 C。艰难 感染,这对许多现有的抗生素耐药。

“因为这种酶不存在的人,所以这可能是一个潜在的目标,这是非常令人兴奋,说:”凯瑟琳卓尔,化学和生物学的ag真人平台注册教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。 “如果有可能抑制该酶,这可能是一个独特的抗生素。”

卓尔和埃米莉·巴尔斯克斯,哈佛大学化学与化学生物学系教授,是研究,今天出现在杂志的资深作者 网上生活。ag真人平台注册的研究生林赛巴克曼和前哈佛大学研究生尤兰达小黄是该研究的主要作者。

一个困难的反应

所述HYPD酶是一大家族蛋白质称为甘氨酰自由基的酶的一部分。这些酶在一个不寻常的方式工作,通过转换甘氨酸,最简单的氨基酸的分子,为自由基 - 具有一个不成对电子的分子。因为自由基是非常不稳定和无功,它们可以被用来作为辅助因子,它是分子帮助推动了化学反应,否则将难以执行。

这些酶在没有大量的氧气,如人体肠道环境是最好的。人类微生物组项目,该项目已测序成千上万的细菌基因从种人体肠道中发现,虽然取得了几种不同类型的甘氨酰自由基的酶,包括HYPD。

在先前的研究中,balskus和研究人员在ag真人平台注册和哈佛大学的广泛研究所发现HYPD可以分解羟基-1-脯氨酸成脯氨酸的前体,所必需的氨基酸中的一个,通过去除羟基改性为水分子。这些细菌可最终使用脯氨酸产生ATP,一种分子,细胞用它来存储能量,通过一种被称为氨基酸发酵过程。

HYPD已在约360种生活在人的肠道菌群的被发现,并在这项研究中,卓尔和她的同事们用X射线晶体学来分析发现HYPD的版本结构 C。艰难。在2011年,该种细菌的负责大约50万感染和美国29000人死亡。

研究人员能够确定该蛋白质的区域形成所述酶的“活性位点”,这是其中反应发生。一旦羟基-1-脯氨酸结合于活性位点附近的一个甘氨酸分子形成游离基的甘氨酰,可以传递自由基到羟基-1-脯氨酸,导致消除羟基的。

除去羟基基团通常是困难的反应,需要的能量的大的输入。

“通过转移自由基到羟基-1-脯氨酸,它降低了能垒,并允许以非常迅速地发生反应,”贝克曼说。 “有可以执行这种化学没有其他已知的酶。”

新的药物靶标

看来,一旦细菌执行此反应,他们转移到脯氨酸自己的代谢途径,帮助他们成长。因此,阻断这种酶可以减缓细菌的生长。这可能是在控制的优势 C。艰难,这往往存在于少数人肠道中,但会引起身体不适,如果人口变得太大。这一点,打掉其他物种,并允许抗生素治疗后,有时会出现 C。艰难 增殖。

C。艰难 可以在你的肠道内不会产生问题 - 当你有太多的它相对于其他的细菌,它变得更加有问题的是,”卓尔说。 “所以,这个想法是通过靶向这种酶,可以限制资源 C。艰难,而不必杀死它。”

研究人员现在希望开始设计候选药物能够抑制HYPD,通过靶向似乎是在执行其功能的最重要的蛋白质结构中的元素。

这项研究是由美国国家卫生研究院资助,国家科学基金会研究生研究奖学金,哈佛大学,理工科的研究生NSERC奖学金,博士课程,阿诺德o一个惠普奖学金。贝克曼博士后,陶氏奖学金,以及来自霍华德休斯医学研究所姆奖学金。